DISCUSION

La cadena respiratoria se encuentra situada en la membrana interna mitocondrial, y está integrada por una serie de complejos enzimáticos (I al V) que contienen aproximadamente 70 polipéptidos, y dos moléculas que actúan a modo de nexos de unión (coenzima Q y citocromo C).

El ADN mitocondrial (ADNmt) es una molécula circular de doble hebra que procede exclusivamente del óvulo¹. Contiene solamente 37 genes, 13 de los cuales codifican polipéptidos de la cadena respiratoria mitocondrial (el complejo II y los demás polipéptidos de los otros cuatro complejos están bajo el control del genoma nuclear). Los otros 24 genes son necesarios para la traducción de proteínas en los ribosomas mitocondriales: 22 codifican ARN de transferencia (ARNt) y 2 ARN ribosomal (ARNr). Cada mitocondria contiene de 2 a 10 copias de ADNmt. Las mutaciones en el ADNmt pueden afectar a todos los genomas o a parte de ellos, y puede coexistir en la misma célula o tejido ADNmt normal y mutado (heteroplasmia). La expresión fenotípica de una mutación patogénica del ADNmt no sigue las reglas de la herencia mendeliana y depende del efecto umbral o proporción mínima de ADNmt mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo, así como de las demandas energéticas en cada momento de los distintos órganos o tejidos^1,2.

Las alteraciones del ADNmt incluyen las deleciones únicas (habitualmente esporádicas), las duplicaciones/deleciones simples y las mutaciones puntuales (ambas de herencia materna). En este tipo de herencia, una madre que porte una mutación en su ADNmt, puede transmitirla a sus hijos e hijas, pero sólo sus hijas la transmitirán a la descendencia. Las alteraciones dependientes del ADNn tienen herencia mendeliana e incluyen: alteraciones de los genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, alteraciones en la importación de proteínas mitocondriales y alteraciones en la comunicación intergenómica (deleciones múltiples del ADNmt y depleción del ADNmt).

En las encefalomiopatías mitocondriales, un idéntico fenotipo clínico puede relacionarse con anomalías bioquímicas o moleculares diferentes y viceversa². Así, las manifestaciones clínicas del síndrome de Leigh no siempre indican disfunción de la cadena respiratoria y su sustrato genético puede ser variable (tabla 3).

La sintomatología clínica en nuestro paciente se puede corresponder con la forma congénita del déficit del complejo I (enfermedad multisistémica precoz y fatal caracterizada por acidosis láctica, convulsiones, hipotonía, debilidad muscular, cardiopatía y muerte en el período neonatal por parada cardiorrespiratoria), con la encefalomiopatía infantil fatal por déficit del complejo III (acidosis láctica, hipotonía, convulsiones, coma y muerte en los primeros meses) (tabla 1), y con el síndrome de Leigh con herencia materna (MILS), que tiene su inicio en los primeros meses de vida, un curso evolutivo rápido conduciendo a la muerte en el primer año^3-5,8, y cuya base molecular consiste en la mutación puntual T8993G del gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa, con una proporción de ADNmt mutado que supera al 90 % de los genomas mitocondriales¹. En nuestro caso, el diagnóstico de la enfermedad fue posible gracias a la asociación de un cuadro clínico compatible, con unos valores de lactato y piruvato séricos elevados^9,10, así como la presencia en la resonancia magnética (RM) cerebral de incrementos de intensidad de señal en T2 localizados simétricamente en áreas típicamente afectadas^11-13. Los hallazgos neuropatológicos no pudieron ser confirmados ante la negativa de los padres para autorizar la necropsia. Pensamos que la grave hiperbilirrubinemia que presentó en el período neonatal precoz pudiera ser la manifestación de una disfunción hepática producida como consecuencia del trastorno mitocondrial a ese nivel⁶. Por otra parte, tal como se describe en la literatura especializada, las crisis convulsivas con signos electroencefalográficos de focalidad fueron la forma de presentación inicial de la enfermedad¹⁴. Los hallazgos histopatológicos de la biopsia muscular orientaron hacia una anomalía mitocondrial¹⁵. Finalmente, el estudio bioquímico en músculo esquelético de los distintos complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, condujo a la detección del triple déficit^12,16.

¿Cuáles son las causas de la hemofilia en niños?

Los tipos de hemofilia A y B son enfermedades hereditarias. Se transmiten de padres a hijos a través de un gen en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X mientras que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y.

·        Una mujer portadora tiene el gen de la hemofilia en uno de sus cromosomas X. Cuando una mujer portadora de la hemofilia está embarazada, hay una posibilidad de 50/50 de que el gen de la hemofilias e transmita al bebé.Si el gen se transmite a un hijo, tendrá la enfermedad.Si el gen se transmite a una hija, ella será portadora.

·        Si el padre tiene hemofilia pero la madre no es portadora del gen de la hemofilia, entonces ninguno de los hijos tendrá la enfermedad de la hemofilia, pero todas las hijas serán portadoras.

En alrededor de un tercio de los niños con hemofilia, no hay antecedentes familiares del trastorno. En estos casos, se cree que el trastorno podría estar relacionado con un nuevo defecto genético.

Los portadores del gen de la hemofilia, a menudo, tienen niveles normales de factores de coagulación pero pueden:

·        Forman moretones fácilmente.                     

·        Sangrar más luego de cirugías y tratamientos dentales

·        Tener sangrados nasales frecuentes

·        Tener sangrado menstrual abundante

La hemofilia C, por lo general, no causa problemas, pero las personas pueden tener un aumento del sangrado después de cirugías. 

¿Cómo se trata la hemofilia?

¿Cómo se trata la hemofilia?             

El proveedor de atención médica de su hijo probablemente lo derivará a un hematólogo, un experto en enfermedades de la sangre. El proveedor de atención médica de su hijo analizará cuál es el mejor tratamiento según:

• ·        La edad de su hijo
• ·        Su estado general de salud y su historia clínica
• ·        Qué tan enfermo esté
• ·        Qué tan bien su hijo puede tolerar medicamentos, procedimientos o tratamientos específicos
• ·        Cuánto se espera que dure su afección.
• ·        Su opinión o preferencias.

El tratamiento depende del tipo y la gravedad de la hemofilia. El tratamiento para la hemofilia está dirigido a la prevención de las complicaciones hemorrágicas (principalmente hemorragias en la cabeza y en las articulaciones). El tratamiento puede incluir lo siguiente:

·        El sangrado en la articulación puede necesitar cirugía o inmovilización. Su niño puede necesitar rehabilitación de la articulación afectada. Esto puede incluir fisioterapia y ejercicio para fortalecer los músculos que rodean la zona.

·        Se pueden necesitar transfusiones de sangre si se ha producido una pérdida importante de sangre. Esto sucede cuando su hijo recibe sangre donada.

·        El factor autoinfundido VIII o IX pueden permitir que un niño con hemofilia a lleve una vida casi normal. 

¿Cuáles son los síntomas de la hemofilia?

 

El síntoma más común de este trastorno es el sangrado abundante e incontrolable. 

La gravedad de la hemofilia depende de la cantidad de factores de coagulación en la sangre. Los afectados con hemofilia que tienen niveles superiores al 5 % (100 % siendo el promedio para los niños no afectados), más a menudo, tienen sangrado solo con cirugías mayores o extracciones dentales. Estos niños ni siquiera pueden tener un diagnóstico hasta que se produzcan complicaciones hemorrágicas tras una cirugía.

La hemofilia grave tiene lugar cuando el factor VIII o IX es menor que 1 %. El sangrado puede ocurrir en estos niños, incluso con las actividades mínimas de la vida cotidiana. El sangrado también puede ocurrir por lesiones que se desconocen. El sangrado ocurre con mayor frecuencia en las articulaciones y en la cabeza.

Los síntomas de su hijo también pueden incluir.

·        Moretones. Los moretones pueden ocurrir por accidentes, incluso pequeños. Esto puede generar una gran acumulación de sangre debajo de la piel que causa inflamación (hematoma). Por esta razón, la mayoría de los niños reciben un diagnóstioc alrededor de los 12 a 18 meses de edad. Esto es cuando el niño es más activo.

·        Sangra fácilmente. Una tendencia a sangrar por la nariz, la boca y las encías con lesiones leves. Sangrado al cepillarse los dientes o tener que realizarse trabajos dentales a menudo sugiere hemofilia.

·        Hemorragia en una articulación. La hemartrosis (hemorragia en una articulación) puede causar dolor, inmovilidad y deformidad, si no se trata. Este es el sitio más común de complicaciones debido a la hemorragia por hemofilia. Estas hemorragias articulares pueden llevar a artritis crónica y dolorosa, deformidad y parálisis si se repiten.

·        Hemorragia en los músculos. El sangrado en los músculos puede causar hinchazón, dolor y enrojecimiento. La hinchazón excesiva por la acumulación de sangre en estas áreas puede aumentar la presión sobre los tejidos y nervios en el área. Esto puede causar daño permanente y deformidad.

·        Sangrado en el cerebro ocasionado por una lesión o de forma espontánea. La hemorragia por lesión o espontánea en el cerebro, es la causa más común de muerte en niños con hemofilia y la complicación hemorrágica más grave. El sangrado en o alrededor del cerebro puede ocurrir incluso por un pequeño golpe en la cabeza o una caída. Pequeñas hemorragias en el cerebro pueden causar ceguera, discapacidad intelectual y una variedad de déficits neurológicos. Puede conducir a la muerte si no se detecta y trata inmediatamente.

·        Otras fuentes de hemorragia. Sangre en la orina o en las heces también puede ser señal de hemofilia.

Los síntomas de la hemofilia pueden parecerse a otros problemas de salud. Siempre consulte al médico de su hijo para obtener un diagnóstico.

OBSERVACIÓN CLÍNICA

Lactante varón de un mes que fue llevado a urgencias por presentar, en ausencia de fiebre, varios episodios breves de hipertonía, tremulación espontánea, revulsión ocular y nistagmo vertical, asociados a hipotonía intercrítica, irritabilidad ocasional y succión débil.

Entre los antecedentes familiares, destacaba padre con espondilitis anquilopoyética. Hermana de 6 años asintomática.

Se registraron los siguientes antecedentes personales: embarazo con amniocentesis normal; parto eutócico a las 40 semanas de edad gestacional; Apgar 9/10; peso de recién nacido: 3.660 kg; no reanimación; fractura de clavícula izquierda. El niño fue ingresado al quinto día de vida por hiperbilirrubinemia indirecta patológica grave con bilirrubina total: 28,9 mg/dl; bilirrubina directa: 0,6 mg/dl, grupo materno O+, grupo recién nacido A+, Coombs directo negativo, estudio inmunohematológico negativo, proteína C reactiva negativa, cultivo de orina negativo, hemograma normal y potenciales evocados auditivos normales. Precisó fototerapia intensiva durante 4 días con evolución favorable, sin que se realizara exanguinotransfusión por disminución rápida de los valores de bilirrubina en las primeras 8 horas a cifras inferiores a 20 mg/dl.

Exploración física al ingreso: temperatura, 36,5 °C; peso, 4,680 kg (P₅₀); talla, 53,5 cm (P₅₀); perímetro cefálico, 39 cm (P₉₀). Buen estado general. Normoconfigurado. Exploración neurológica: fontanela normotensa, pupilas isocóricas y normorreactivas, hiperreflexia osteotendinosa, hipotonía axial, tremulación ocasional de mentón y extremidades, motilidad ocular conservada, irritabilidad ante estímulos, aunque contactaba adecuadamente con el medio. El resto de la exploración por aparatos resultó normal.

Exploraciones complementarias: hemograma normal; velocidad de sedimentación globular (VSG), 14 mm; bioquímica con normalidad de glucosa, calcio e iones; bilirrubina total, 5,2 mg/dl; bilirrubina directa, 1,1 mg/dl; GOT, 100 U/l; fosfatasa alcalina, 993 U/l, lactato deshidrogenasa (LDH), 708 U/l. Equilibrio acidobásico: pH, 7,33; presión parcial de dióxido de carbono (pCO₂), 57; y de oxígeno (pO₂), 50; bicarbonato, 30; exceso de bases, 4. Citoquímica y cultivo de líquido cefalorraquídeo (LCR): negativos. Enolasa neuroespecífica en LCR: 32 μg/ml (aumentada). Proteína básica de mielina en LCR: 0,3 ng/ml (0-1,5 ng/ml). Perfil de aminoácidos en sangre y orina: normales. Ácido láctico, 26,1 mg/dl (3-15 mg/dl), y ácido pirúvico, 1,6 mg/dl (0,3-1 mg/dl), aumentados en sangre. Cociente lactato/piruvato, 16. Ácido acetoacetato y 3-hidroxibutirato, aumentados. Ecografía cerebral, normal. Fondo de ojo, normal. Electroencefalograma: actividad de fondo lentificada con puntas aisladas parietotemporales izquierdas. Resonancia magnética (RM) cerebral: alteraciones de intensidad de señal (aumento en T2) bilateral y simétrica en núcleos lenticulares, tálamos, núcleos rojos mesencefálicos y protuberancia así como vermis inferior, con ausencia de mielinización en sustancia blanca de circunvoluciones pre y poscentral (fig. 1). Biopsia del músculo estriado: fibras tipo 1 con disminución anular subsarcolémica de la actividad oxidativa. Al microscopio electrónico: ausencia de fibras rojas rasgadas y presencia de fibras musculares con mitocondrias de tamaño aumentado compatible con probable anomalía mitocondrial (fig. 2). Estudio de función mitocondrial en homogenado muscular: déficit de los complejos I, III y IV de la cadena respiratoria (tabla 2).

Figura 1.RM cerebral. Corte axial: aumento de intensidad en T2 bilateral y simétrica de la sustancia blanca periventricular y núcleos de la base (tálamos y lenticular).

Figura 2. Biopsia muscular: aspecto con microscopia electrónica. Megamitocondrias (0,9μ) de tamaño algo inferior a las miofibrillas (x31.000).

Evolución y tratamiento: desde el ingreso presentó crisis progresivamente más frecuentes con tendencia al coma pese a la administración de diazepam y fenobarbital intravenosos, por lo que fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos pediátricos del Hospital Infantil La Paz, precisando sedación con perfusión continua de midazolam, así como soporte respiratorio, hemodinámico y nutricional, presentando como procesos intercurrentes anemia, infección urinaria y gastroenteritis aguda. Desarrolló deterioro neurológico rápidamente progresivo que condujo al coma irreversible y muerte a la edad de 2 meses.

ENFERMEDADES RARAS DE NIÑOS

                                                               SÍNDROME DE LEIGH

La enfermedad de Leigh es un trastorno clínicamente heterogéneo y poco frecuente en la edad pediátrica, que presenta una forma de herencia variable. Se origina por una anomalía genética que condiciona déficit de complejos enzimáticos produciendo una alteración funcional mitocondrial. El pronóstico es malo y carece de tratamiento eficaz. Se presenta el caso de un lactante de un mes con aparición precoz y rápida evolución, en el que se halló un déficit de complejos I, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial.

El síndrome de Leigh³ se origina por un trastorno nuclear o mitocondrial genéticamente determinado de aparición esporádica o con herencia variable (autosómica recesiva, ligada al cromosoma X, o herencia materna), que produce un déficit del complejo piruvato-deshidrogenasa y/o déficit de los complejos I-IV de la cadena respiratoria mitocondrial (tabla 1). Afecta de forma heterogénea a diversos órganos y se caracteriza por crisis convulsivas, retraso psicomotor, atrofia óptica, hipotonía, debilidad, letargia, vómitos, movimientos anormales (ataxia, temblor), signos piramidales, irritabilidad, nistagmo, oftalmoplejía externa, pérdida de visión así como anormalidades respiratorias^4,5. Presenta mal pronóstico y carece de tratamiento eficaz, aunque se ha utilizado tiamina, coenzima Q10, bicarbonato sódico, dicloroacetato, perfusión de THAM intravenosa y alopurinol, sin éxito apreciable.