DISCUSION

La cadena respiratoria se encuentra situada en la membrana interna mitocondrial, y está integrada por una serie de complejos enzimáticos (I al V) que contienen aproximadamente 70 polipéptidos, y dos moléculas que actúan a modo de nexos de unión (coenzima Q y citocromo C).

El ADN mitocondrial (ADNmt) es una molécula circular de doble hebra que procede exclusivamente del óvulo¹. Contiene solamente 37 genes, 13 de los cuales codifican polipéptidos de la cadena respiratoria mitocondrial (el complejo II y los demás polipéptidos de los otros cuatro complejos están bajo el control del genoma nuclear). Los otros 24 genes son necesarios para la traducción de proteínas en los ribosomas mitocondriales: 22 codifican ARN de transferencia (ARNt) y 2 ARN ribosomal (ARNr). Cada mitocondria contiene de 2 a 10 copias de ADNmt. Las mutaciones en el ADNmt pueden afectar a todos los genomas o a parte de ellos, y puede coexistir en la misma célula o tejido ADNmt normal y mutado (heteroplasmia). La expresión fenotípica de una mutación patogénica del ADNmt no sigue las reglas de la herencia mendeliana y depende del efecto umbral o proporción mínima de ADNmt mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo, así como de las demandas energéticas en cada momento de los distintos órganos o tejidos^1,2.

Las alteraciones del ADNmt incluyen las deleciones únicas (habitualmente esporádicas), las duplicaciones/deleciones simples y las mutaciones puntuales (ambas de herencia materna). En este tipo de herencia, una madre que porte una mutación en su ADNmt, puede transmitirla a sus hijos e hijas, pero sólo sus hijas la transmitirán a la descendencia. Las alteraciones dependientes del ADNn tienen herencia mendeliana e incluyen: alteraciones de los genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, alteraciones en la importación de proteínas mitocondriales y alteraciones en la comunicación intergenómica (deleciones múltiples del ADNmt y depleción del ADNmt).

En las encefalomiopatías mitocondriales, un idéntico fenotipo clínico puede relacionarse con anomalías bioquímicas o moleculares diferentes y viceversa². Así, las manifestaciones clínicas del síndrome de Leigh no siempre indican disfunción de la cadena respiratoria y su sustrato genético puede ser variable (tabla 3).

La sintomatología clínica en nuestro paciente se puede corresponder con la forma congénita del déficit del complejo I (enfermedad multisistémica precoz y fatal caracterizada por acidosis láctica, convulsiones, hipotonía, debilidad muscular, cardiopatía y muerte en el período neonatal por parada cardiorrespiratoria), con la encefalomiopatía infantil fatal por déficit del complejo III (acidosis láctica, hipotonía, convulsiones, coma y muerte en los primeros meses) (tabla 1), y con el síndrome de Leigh con herencia materna (MILS), que tiene su inicio en los primeros meses de vida, un curso evolutivo rápido conduciendo a la muerte en el primer año^3-5,8, y cuya base molecular consiste en la mutación puntual T8993G del gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa, con una proporción de ADNmt mutado que supera al 90 % de los genomas mitocondriales¹. En nuestro caso, el diagnóstico de la enfermedad fue posible gracias a la asociación de un cuadro clínico compatible, con unos valores de lactato y piruvato séricos elevados^9,10, así como la presencia en la resonancia magnética (RM) cerebral de incrementos de intensidad de señal en T2 localizados simétricamente en áreas típicamente afectadas^11-13. Los hallazgos neuropatológicos no pudieron ser confirmados ante la negativa de los padres para autorizar la necropsia. Pensamos que la grave hiperbilirrubinemia que presentó en el período neonatal precoz pudiera ser la manifestación de una disfunción hepática producida como consecuencia del trastorno mitocondrial a ese nivel⁶. Por otra parte, tal como se describe en la literatura especializada, las crisis convulsivas con signos electroencefalográficos de focalidad fueron la forma de presentación inicial de la enfermedad¹⁴. Los hallazgos histopatológicos de la biopsia muscular orientaron hacia una anomalía mitocondrial¹⁵. Finalmente, el estudio bioquímico en músculo esquelético de los distintos complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, condujo a la detección del triple déficit^12,16.